Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Diane-35 bevat per tablet: 2 mg cyproteronacetaat en 0,035 mg ethinylestradiol.

Farmaceutische vorm
Omhulde tabletten.

Therapeutische indicaties
Diane-35 is geïndiceerd voor de behandeling van acne, seborroe of licht hirsutisme bij vrouwen in de geslachtsrijpe leeftijd, voor zover hormonale behandeling noodzakelijk wordt geacht.

Dosering en wijze van toediening
De tabletten dienen bij voorkeur op hetzelfde tijdstip (bijvoorbeeld na de avondmaaltijd) zonder kauwen te worden ingenomen, bijvoorbeeld met wat vloeistof.

Eerste cyclus. Het innemen van de tabletten uit de eerste strip Diane-35 begint op de eerste dag waarop de bloeding begint, dus de eerste dag van de menstruatiecyclus. Vervolgens wordt er elke dag een tablet ingenomen totdat alle tabletten op de strip op zijn. Daarna volgen 7 tabletvrije dagen. In het algemeen treedt tijdens deze inneempauze, 2 à 4 dagen na het innemen van de laatste tablet, een onttrekkingsbloeding op. Het bloedverlies kan meer of minder zijn dan bij een normale menstruatie. Vanaf de eerste dag begint de bescherming tegen zwangerschap. Bij correct gebruik duurt de bescherming ook tijdens de inneempauze voort.

Schematisch
Vanaf de 1ste t/m de 21ste dag van de cyclus
(=  gedurende 21 dagen): 1 tablet per dag.
Tussen de 22ste en de 28ste dag van de cyclus
(=  gedurende 7 dagen): een inneempauze, waarin normaliter
een onttrekkingsbloeding optreedt. 
Vanwege de inname op de eerste dag van de bloeding,
dus zonder "pauze", duurt de eerste cyclus wat korter.
Alle volgende cycli zullen vier weken duren. 

Volgende cycli. Het slikken van tabletten uit de volgende strip Diane-35 wordt voortgezet na de 7-daagse tabletvrije periode. Precies 4 weken na het begin van de eerste strip, d.w.z. op dezelfde dag van de week, wordt de volgende cyclus gestart, ongeacht of de bloeding wel of niet is gestopt. Als er geen bloeding optreedt gedurende de inneempauze moet de behandeling worden onderbroken en moet een zwangerschap worden uitgesloten alvorens de behandeling wordt hervat.

Overstappen van een oraal anticonceptivum op Diane-35. De eerste Diane-35-tablet dient te worden ingenomen op de eerste bloedingsdag die plaatsvindt na de inname van de laatste tablet van het orale anticonceptivum. Mits deze onttrekkingsbloeding uiterlijk op de derde dag na inname van de laatste werkzame tablet van het daarvoor gebruikte oraal anticonceptivum begint, is de vrouw met Diane-35 vanaf het begin "veilig".

Duur van de behandeling. De duur van de behandeling hangt af van de ernst van het klinisch beeld. In het algemeen moet de behandeling gedurende enkele maanden worden volgehouden. Het is aan te raden Diane-35 gedurende tenminste nog 3 tot 4 cycli te gebruiken nadat de symptomen zijn afgenomen. Behandeling met Diane-35 kan worden hervat indien er na weken of maanden na het staken van de tablet inname, een recidief optreedt.

Algemene adviezen t.a.v. het gebruik. - Onregelmatige inname van de tabletten/Medicatie vergeten in te nemen. Als een tablet minder dan 12 uur te laat is ingenomen is de anticonceptieve werking niet verminderd. De vrouw moet deze tablet alsnog innemen zodra zij eraan denkt en op het gebruikelijke tijdstip verdergaan met de resterende tabletten. Als de tablet meer dan 12 uur te laat is ingenomen, kan de anticonceptieve werkzaamheid verminderd zijn. Het beleid dient dan te worden bepaald op geleide van de volgende basisregels: 1. Het innemen van tabletten mag nooit langer dan 7 achtereenvolgende dagen onderbroken worden; 2. Tabletten moeten 7 dagen zonder onderbreking worden ingenomen om de hypofyse-ovariumas voldoende te onderdrukken. Derhalve kunnen in de klinische praktijk de volgende adviezen worden gegeven:

Eerste week. De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Bovendien dient gedurende de eerstvolgende 7 dagen na het vergeten aanvullend een barrièremiddel te worden gebruikt. Als er geslachtsgemeenschap heeft plaatsgehad in de week vóór het vergeten van de tabletten dan moet rekening worden gehouden met een mogelijke zwangerschap. De kans op zwangerschap wordt groter naarmate er meer tabletten zijn vergeten en deze tabletten korter na het tabletvrije interval zijn vergeten.

Tweede week. De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten. Als de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de éérste vergeten tablet correct heeft ingenomen, is geen aanvullende anticonceptie nodig. Als de vrouw echter meer dan 1 tablet is vergeten, moet haar aangeraden worden om gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel te gebruiken.

Derde week. Vanwege de naderende 7-daagse tabletvrije periode dreigt het gevaar van verminderde betrouwbaarheid. Door het aanpassen van het tabletinnameschema kan echter worden voorkomen dat de contraceptieve betrouwbaarheid daadwerkelijk vermindert. Bij het opvolgen van één van de volgende twee adviezen is dan ook geen aanvullende anticonceptie nodig, mits de vrouw de tabletten in de 7 dagen voorafgaande aan de eerste vergeten tablet allemaal correct heeft ingenomen. Als dit niet het geval is, moet zij het eerste van de hierna gegeven adviezen volgen en bovendien gedurende de eerstvolgende 7 dagen aanvullend een barrièremiddel gebruiken. 1. De vrouw moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij eraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten op hetzelfde moment moet innemen. Zij gaat dan op het gebruikelijke tijdstip verder met de resterende tabletten en moet na de laatste tablet meteen doorgaan met de volgende strip, m.a.w. er mag geen onderbreking zijn tussen de strips. De vrouw heeft waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding tot aan het einde van de tweede strip maar er kan wel enig bloedverlies ('doorbraakbloeding' of 'spotting') optreden tijdens het gebruik van deze strip. 2. De vrouw mag ook worden aangeraden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze kan dan een tabletvrije periode van maximaal 7 dagen inlassen, inclusief de dagen waarop zij tabletten was vergeten, en na die periode doorgaan met de volgende strip.

Als een vrouw na het vergeten van tabletten geen onttrekkingsbloeding heeft in de eerstvolgende normale tabletvrije periode dan moet rekening worden gehouden met een eventuele zwangerschap.

- Gebruik post partum of post abortum. Diane-35 dient na een bevalling of een abortus niet eerder te worden voorgeschreven dan na de eerste normale menstruatiecyclus.

- Afwezigheid van een onttrekkingsbloeding. Indien in uitzonderlijke gevallen geen onttrekkingsbloeding optreedt, dient zwangerschap te worden uitgesloten alvorens het gebruik van Diane-35 wordt voortgezet.

- Onregelmatige bloedingen. Soms treden doorbraakbloedingen en spotting op, in het bijzonder gedurende de eerste drie gebruiksmaanden. Meestal stoppen de bloedingen vanzelf weer. De vrouw dient het gebruik van Diane-35 dan ook niet te onderbreken, zelfs als er sprake is van onregelmatige bloedingen. Indien de doorbraakbloedingen hardnekkig zijn of vaak terugkeren, zijn passende maatregelen (met inbegrip van curettage) geïndiceerd om een organische oorzaak uit te sluiten. Dit is ook het geval indien gedurende verscheidene opeenvolgende cycli met onregelmatige tussenpozen licht bloedverlies (spotting) optreedt of indien na langdurig gebruik van Diane-35 voor de eerste maal spotting optreedt.

- Gastro-intestinale klachten. Braken of diarree kan de doelmatigheid van Diane-35 ten aanzien van de bescherming tegen zwangerschap beperken doordat een volledige absorptie niet kan plaatsvinden. De tabletten van de strip dienen echter toch op de normale tijdstippen te worden ingenomen. Een extra niet-hormonale anticonceptiemethode (afgezien van periodieke onthouding en de temperatuurmethode) is vereist gedurende de gastro-intestinale problemen en gedurende de eropvolgende zeven dagen. Indien deze zeven dagen nog niet voorbij zijn aan het einde van de strip, moet meteen na het voltooien van de strip worden doorgegaan met de volgende strip, zonder een tabletvrije periode in acht te nemen. In dat geval zal een onttrekkingsbloeding uitblijven tot de tabletvrije periode na afloop van de tweede strip. Indien er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens de tabletvrije periode na afloop van de tweede strip, dient de mogelijkheid van een zwangerschap eerst te worden uitgesloten alvorens met de volgende strip wordt begonnen. Indien de gastro-intestinale klachten aanhouden, dient het gebruik van condooms te worden overwogen.

Contra-indicaties
- Zwangerschap en lactatie. - Acute en ernstige chronische leveraandoeningen, idiopatische zwangerschapsicterus, ernstige zwangerschapspruritus in de anamnese, herpes gestationis in de anamnese, syndroom van Dubin-Johnson, syndroom van Rotor, vroegere of bestaande levertumoren. - Vroegere of bestaande trombo-embolische aandoeningen (bijvoorbeeld apoplexie, hartinfarct). - Sikkelcelanemie. - Door oestrogenen te beïnvloeden neoplasmata (b.v. mamma- en endometriumcarcinoom). - Ernstige diabetes mellitus met angiopathie. - Stoornissen in de vetstofwisseling. - Otosclerose met verslechtering tijdens vroegere zwangerschappen. - Vaginale bloedingen van onbekende oorsprong. - Overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van Diane-35.

Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Diane-35 is niet geschikt voor de behandeling van mannen.

Diane-35 dient niet als anticonceptivum te worden geadviseerd bij vrouwen zonder acne, seborroe of hirsutisme.

In het algemeen dient de arts ingelicht te zijn over elke aandoening en elke medicamenteuze behandeling van de patiënte.

Het verdient aanbeveling om voorafgaande aan een behandeling met Diane-35 een uitgebreid algemeen medisch en gynaecologisch onderzoek uit te voeren (met inbegrip van de mammae en een cytologisch uitstrijkje van de cervix). Zwangerschap moet zijn uitgesloten. Ook dient navraag te worden gedaan naar de familie-anamnese. Stoornissen in het bloedstollingssyteem bij de gebruikster dienen te worden uitgesloten indien familieleden al op jonge leeftijd lijden aan trombo-embolische aandoeningen (bijvoorbeeld diep veneuze trombose, beroerte, hartinfarct).

Regelmatige medische controle ter evaluatie van de te behandelen aandoening dient plaats te vinden.

Regelmatige controle van de leverfunctie wordt aanbevolen bij gebruik door vrouwen met andere dan de onder "Contra-indicaties" genoemde leveraandoeningen.

Zowel voor het begin van de behandeling alsook tijdens het gebruik dient bloed- en urine-onderzoek, bepaling van bloeddruk en gewicht plaats te vinden. Bij langdurig gebruik wordt aanbevolen om de 6 maanden onderzoek te doen.

In zeldzame gevallen zijn na toediening van geslachtshormonen, zoals die o.a. voorkomen in Diane-35, goedaardige en in zeer zeldzame gevallen kwaadaardige veranderingen van de lever waargenomen die tot levensgevaarlijke bloedingen in de buikholte hebben geleid. Bij de differentiële diagnose dient rekening te worden gehouden met een hepatoom, wanneer de patiënt klaagt over hevige pijn in de bovenbuik en/of wanneer er een leververgroting bestaat of aanwijzingen bestaan voor een acute intra-abdominale bloeding. Zo nodig moet de behandeling worden gestaakt.

Onderstaande omstandigheden vereisen een specifieke medische controle gedurende het gebruik van Diane-35. De verergering van deze aandoeningen kan een aanwijzing zijn dat het gebruik van Diane-35 dient te worden gestaakt: diabetes mellitus of een verminderde glucosetolerantie, hypertensie, veneuze varices, flebitis in de anamnese, otosclerose, multiple sclerose, epilepsie, porfyrie, tetanie, Sydenham's chorea, nierinsufficiëntie, familie-anamnese van stollingsstoornissen, obesitas, familie-anamnese van borstkanker, knobbels in de borst in de anamnese, depressie in de anamnese, systemische lupus erythematosus, myoma uteri en migraine.

Volgens de huidige inzichten kan een verband tussen het gebruik van een oestrogeen/progestageen-combinatie en een verhoogd risico op veneuze en arteriële trombo-embolische aandoeningen zoals myocardinfarct, longembolie, tromboflebitis, beroerte en retinale trombose niet worden uitgesloten. De arts dient verdacht te zijn op de eerste manifestatie van dergelijke aandoeningen. Indien één van bovengenoemde omstandigheden zich voordoet, dient het gebruik van Diane-35 onmiddellijk te worden gestaakt.

Het relatieve risico van arteriële trombose (bijv. beroerte, myocardinfarct) lijkt groter te worden bij een combinatie van de volgende factoren: veel roken, leeftijdstoename en het gebruik van oestrogeenbevattende orale contraceptiva. Daarom wordt vrouwen die ouder zijn dan 35 jaar en die orale anticonceptiva gebruiken, sterk ontraden om te roken. Voorts kunnen aandoeningen als hypertensie, hyperlipidemie, obesitas en diabetes mellitus leiden tot een verhoogd risico indien de betrokkene orale anticonceptiva gebruikt. De geschiktheid van Diane-35 bij deze aandoeningen dient te worden afgewogen tegen het risico dat de aandoening zelf met zich meebrengt en dient met de patiënt te worden besproken alvorens ze besluit dit middel te gaan gebruiken.

Veranderingen in serumtriglyceride-, cholesterol- en lipoproteïnespiegels zijn gemeld bij gebruiksters van orale oestrogeen/progestageen-hormoonpreparaten. Deze preparaten kunnen eveneens een vermindering van de glucosetolerantie veroorzaken.

Een verhoogde bloeddruk is gemeld bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken. De verhoogde bloeddruk keert meestal weer terug naar de normale waarde na beëindiging van het gebruik van orale anticonceptiva.

Sommige vrouwen kunnen amenorroe of oligomenorroe ervaren na het beëindigen van het gebruik van orale anticonceptiva, in het bijzonder wanneer deze omstandigheden al bestonden voorafgaand aan het gebruik. Vrouwen dienen hierover te worden voorgelicht.

Eerdere studies hebben een vergroot risico op chirurgisch aangetoonde galblaasaandoeningen gemeld bij gebruiksters van oestrogenen en een combinatie van oestrogenen en progestagenen. Recentere studies hebben echter aangetoond dat het relatieve risico op het ontwikkelen van een galblaasaandoening minimaal is.

Redenen om het innemen direct te staken: - voor het eerst optreden of verergering van migraineuze hoofdpijn of een verhoogde incidentie van ongebruikelijk zware hoofdpijn; -plotselinge visus- en gehoorstoornissen of andere waarnemingsstoornissen; - eerste symptomen van tromboflebitis of trombo-embolie (bijv. ongebruikelijke pijn in of opzwellen van de benen, stekende pijn bij ademhalen en hoesten zonder duidelijke oorzaak); - pijn en beklemd gevoel op de borst; -zes weken voorafgaand aan electieve chirurgie en gedurende immobilisatie, bijv. na ongevallen en operaties; - begin van geelzucht, hepatitis, jeuk over het hele lichaam; - toename van epileptische aanvallen; - significante toename van bloeddruk; - begin van een ernstige depressie; - ernstige pijn bovenin de buik of vergroting van de lever; - zwangerschap.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Enzyminducerende farmaca zoals barbituraten, primidon, hydantoïne, fenylbutazon, rifampicine, carbamazepine en griseofulvine kunnen de effectiviteit van Diane-35 ten aanzien van de bescherming tegen zwangerschap nadelig beïnvloeden. Vrouwen die een langdurige behandeling ondergaan met enzyminducerende farmaca, dienen een andere vorm van anticonceptie te gebruiken. Ook het gebruik van ampicilline en andere antibiotica kan deze beschermende werking van Diane-35 nadelig beïnvloeden, vermoedelijk door een verandering van de darmflora.

Vrouwen die een korte behandeling met enzyminducerende farmaca of breedspectrum-antibiotica ondergaan, dienen een niet-hormonale anticonceptiemethode (afgezien van periodieke onthouding en de temperatuurmethode) te gebruiken tijdens die periode en gedurende de eropvolgende 7 dagen. Indien deze zeven dagen nog niet voorbij zijn aan het einde van de strip, moet meteen na het voltooien van de strip worden doorgegaan met de volgende strip, zonder een tabletvrije periode in acht te nemen. In dat geval zal een onttrekkingsbloeding uitblijven tot de tabletvrije periode na afloop van de tweede strip. Indien er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens de tabletvrije periode na afloop van de tweede strip, dient de mogelijkheid van een zwangerschap eerst te worden uitgesloten alvorens met de volgende strip begonnen wordt. In het geval van rifampicine dienen aanvullende contraceptieve maatregelen te worden genomen tot vier weken na beëindiging van de behandeling, ook wanneer slechts een korte kuur voorgeschreven is.

De behoefte aan orale antidiabetica of insuline kan veranderen tengevolge van het effect op de glucosetolerantie.

De systemische beschikbaarheid van ethinylestradiol kan door andere geneesmiddelen in beide richtingen worden beïnvloed. Er is echter geen interactie met hoge doses vitamine C.

Het gebruik van geslachtshormonen kan de uitslagen beïnvloeden van bepaalde laboratoriumtesten, met inbegrip van biochemische parameters van de lever-, de schildklier-, de bijnier- en de nierfunctie, de plasmaspiegels van transporteiwitten en lipiden- en lipoproteïnefracties, de parameters van het koolhydraatmetabolisme en de parameters van coagulatie en fibrinolyse. Het laboratorium dient dan ook vooraf te worden ingelicht over het gebruik van orale anticonceptiva in geval laboratoriumtesten vereist zijn.

Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Diane-35 mag niet tijdens de zwangerschap en lactatie worden gebruikt.

Beinvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Voor zover bekend heeft Diane-35 geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.

Bijwerkingen
In het begin van de behandeling kunnen hoofdpijn, zenuwachtigheid, depressies, misselijkheid en braken of een gespannen gevoel in de borsten optreden. Ook kunnen soms maag- of darmstoornissen zich voordoen. Eventuele misselijkheid kan worden vermeden door de tabletten na de maaltijd of met een glas melk in te nemen. De mogelijkheid bestaat dat de menstruatie verminderd of versterkt is en dat veranderingen van het lichaamsgewicht en de libido optreden. Er kunnen voorbijgaande afwijkingen van de leverfunctie voorkomen. Ook is, bij vrouwen die daarvoor aanleg hebben, soms een verhoogde kans op het ontstaan van trombo-embolische processen mogelijk en een stijging van de bloeddruk (zie ook rubriek "Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik").

Bij vrouwen die daarvoor aanleg hebben kan chloasma ontstaan. Dit kan verergeren door langdurig blootstellen aan de zon.

In enkele gevallen is het voorgekomen dat contactlenzen minder goed werden verdragen.

Overdosering
Overdosering kan misselijkheid, braken en bij vrouwen onttrekkingsbloedingen veroorzaken. Bij kinderen zijn geen ernstige ziekteverschijnselen gemeld na inname van grote doses. Er zijn geen bijzondere therapeutische maatregelen vereist; zonodig maagspoelen, verder symptomatisch behandelen.

Farmacodynamische eigenschappen
Cyproteronacetaat remt d.m.v. het blokkeren van androgeenreceptoren de invloed van androgenen op hiervan afhankelijke organen. Behalve deze anti-androgene werking heeft cyproteronacetaat ook een sterk progestageen en antigonadotroop effect.

Door middel van cyproteronacetaat is het mogelijk virilisatieverschijnselen bij de vrouw te verminderen of te doen verdwijnen, onafhankelijk ervan of de oorzaak gelegen is in een verhoogde androgeenspiegel of in een verhoogde perifere gevoeligheid voor androgenen.

Gedurende het gebruik van Diane-35 wordt de verhoogde talgklierfunctie, die bij het ontstaan van acne en seborroe een belangrijke rol speelt, aanzienlijk gereduceerd. Dit heeft tot gevolg, dat - meestal na enkele maanden (3 à 4) van therapie - acne efflorescenties verdwijnen en geen nieuwe worden gevormd. De seborroe verdwijnt in het algemeen eerder. De vaak met een seborroe gepaard gaande haaruitval neemt eveneens af. Bij de behandeling van hirsutisme is het effect vaak pas na enkele maanden zichtbaar.

Door de combinatie van cyproteronacetaat met ethinylestradiol heeft Diane-35 een betrouwbare contraceptieve werking met een regelmatige menstruele cyclus, mits volgens voorschrift ingenomen. De contraceptieve werking van Diane-35 berust op een combinatie van centrale en perifere mechanismen, waarvan de belangrijkste de ovulatieremming en de veranderingen in het cervicale mucus zijn. Daarnaast is door morfologische en enzymatische veranderingen het endometrium zodanig omgebouwd dat het niet meer geschikt is voor nidatie.

Farmacokinetische eigenschappen
Cyproteronacetaat. Na orale toediening wordt cyproteronacetaat binnen een breed doseerbereik volledig geabsorbeerd. De opname van Diane-35 levert na 1,6 uur een maximale serumspiegel van 15 ng cyproteronacetaat/ml. Daarna neemt de serumspiegel in twee fasen af met halfwaardetijden van respectievelijk 0,8 uur en 2,3 dagen. De totale klaring van cyproteronacetaat uit het serum werd bepaald op 3,6 ml/min./kg. Cyproteronacetaat wordt via verscheidene wegen, inclusief hydroxylaties en conjugaties, gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet in het plasma bij de mens is het 15B-hydroxyderivaat.

Een gedeelte van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden met de galvloeistof. Het grootste deel van de dosis wordt echter uitgescheiden in de vorm van metabolieten. Van deze uitscheiding bedraagt de urine-gal ratio 3 : 7. De excretie via de nier en de gal verloopt met een halfwaardetijd van 1,9 dagen. Metabolieten in plasma werden verwijderd met ongeveer dezelfde snelheid (halfwaardetijd 1,7 dagen).

Cyproteronacetaat wordt bijna uitsluitend gebonden aan plasma-albumine. Ongeveer 3,5-4% van de totale geneesmiddelspiegels zijn ongebonden aanwezig. Omdat de (niet-specifieke) plasma-albumine-eiwitbinding het belangrijkst is, zijn veranderingen in SHBG (= Sex Hormone Binding Globulin)-spiegels niet van invloed op de farmacokinetiek van cyproteronacetaat.

Als gevolg van de lange eliminatiehalfwaardetijd in plasma (serum) en de dagelijkse inname accumuleert cyproteronacetaat gedurende een behandelingscyclus. De gemiddelde, maximale serumspiegels nemen toe van 15 ng/ml (dag 1 van cyclus 1) tot 21 ng/ml en 24 ng/ml aan het einde van respectievelijk behandelingscycli 1 en 3. Het oppervlak onder de plasmaconcentratietijdcurve (Area Under the Curve = AUC) neemt respectievelijk 2,2 keer (aan het einde van cyclus 1) en 2,4 keer (aan het einde van cyclus 3) toe. Een plateauconcentratie (steady state) werd bereikt na ongeveer 10 dagen. Gedurende lange-termijnbehandeling accumuleert cyproteronacetaat met een factor 2.

De absolute biologische beschikbaarheid van cyproteronacetaat is bijna volledig (88% van de dosis). De relatieve biologische beschikbaarheid van cyproteronacetaat uit Diane-35 was 109% vergeleken met een waterige microkristallijne suspensie.

Ethinylestradiol. Oraal toegediend ethinylestradiol wordt snel en volledig geabsorbeerd. Na opname van Diane-35 worden na 1,7 uur maximale serumspiegels van ongeveer 80 pg/ml ethinylestradiol bereikt. Daarna nemen de ethinylestradiol plasmaspiegels af in twee fasen, die gekarakteriseerd worden door halfwaardetijden van 1-2 uur en van ongeveer 20 uur. Wegens analytische redenen kunnen deze parameters alleen worden berekend voor hogere doseringen.

Voor ethinylestradiol werden een fictief verdelingsvolume van ongeveer 5 l/kg en een metabole klaringssnelheid uit plasma van ongeveer 5 ml/min./kg bepaald. Ethinylestradiol wordt sterk maar niet-specifiek gebonden aan plasma-albumine. 2% van de geneesmiddelspiegels zijn ongebonden aanwezig. Gedurende de absorptie en de eerste passage ('first-pass') door de lever wordt ethinylestradiol gemetaboliseerd hetgeen resulteert in een verminderde absolute en variabele orale biologische beschikbaarheid. De stof wordt niet onveranderd uitgescheiden. Ethinylestradiol metabolieten worden uitgescheiden in een urine/gal-ratio van 4 : 6, met een halfwaardetijd van ongeveer één dag.

Als gevolg van de terminale halfwaardetijd uit plasma en de dagelijkse opname worden steady state plasmaspiegels bereikt na 3-4 dagen, die 30-40% hoger zijn in vergelijking met een enkele dosis. De relatieve biologische beschikaarheid (met als referentie: waterige microkristallijne suspensie) van ethinylestradiol uit Diane-35 was 85%.

Ethinylestradiol induceert de hepatische synthese van SHBG (= Sex Hormone Binding Globulin) en CBG (= Corticoid Binding Globulin) tijdens aanhoudend gebruik. Echter, de mate van SHBG-inductie is afhankelijk van de chemische structuur en dosis van het tegelijk toegediende progestageen. Tijdens behandeling met Diane-35 namen de SHBG-concentraties in serum toe van ongeveer 100 nmol/l tot 300 nmol/l en de serumconcentraties van CBG namen toe van ongeveer 50 µg/ml tot 95 µg/ml.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Erkende eerste-lijns genotoxiciteitstesten uitgevoerd met cyproteronacetaat gaven negatieve resultaten te zien. Echter, andere testen toonden aan dat cyproteronacetaat in staat is DNA-adducten voort te brengen (en de DNA-herstelactiviteit te doen toenemen) in levercellen van ratten en apen, en ook in vers geïsoleerde humane hepatocyten. Deze DNA-adductvorming deed zich voor bij blootstellingen waarvan men kan verwachten dat die vóórkomen bij de aanbevolen doseringen voor cyproteronacetaat. Een in-vivo-consequentie van cyproteronacetaatbehandeling bij de rat was het verhoogd voorkomen van focale, mogelijk preneoplastische leverbeschadigingen waarbij cellulaire enzymen in vrouwelijke ratten werden gewijzigd. De klinische betekenis van deze bevindingen is op dit ogenblik onzeker. Er zijn tot op heden geen aanwijzingen dat de incidentie van levertumoren bij de mens is verhoogd.

Lijst van hulpstoffen
Lactose, maïszetmeel, polyvidon 25.000, magnesiumstearaat, saccharose, polyvidon 700.000, polyethyleenglycol 6000, calciumcarbonaat, talk, glycerol, titaandioxide (E 171), ijzeroxide geel en rood (E 172) en montanglycolwas.

Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

Houdbaarheid
De tabletten zijn 5 jaar houdbaar in de originele verpakking. Op de buitenverpakking en op de strip staat na "Niet te gebruiken na:" de datum (maand, jaar) aangegeven, waarna de tabletten uit de betreffende verpakking niet meer dienen te worden gebruikt.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Bij kamertemperatuur (15-25°C), droog en buiten het bereik van kinderen bewaren.

Aard en inhoud van de verpakking
Primair verpakkingsmateriaal: de kalenderverpakking (doordrukstrip) is vervaardigd uit harde PVC-folie (250 mm), voorzien van holten en aan de onderzijde thermisch verlijmd met aluminiumfolie (20 mm). Handelsvorm: verpakkingen met 3 strips à 21 tabletten.

Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructie
Afhankelijk van de weekdag waarop de eerste tablet moet worden ingenomen, dient de tablet uit het vakje van de overeenkomstige dag van de week (b.v. Ma voor maandag) te worden gekozen en door de aluminiumfolie naar buiten te worden gedrukt. De verdere inname wordt aangegeven door de pijltjes op de strip. De lege vakjes stellen de gebruikster in staat te controleren of de tabletten zijn ingenomen.

RVG-nummer
RVG 11903.